1.Mecanismos de acción directa.
1A: Que afectan el metabolismo
Inhiben fosforilación oxidativa
Otras inhibiciones enzimáticas
Interfieren metabolismo bases nitrogenadas o a. nucleicos.
Inhiben biosíntesis de proteínas
1B: Que alteran la estructura celular
Alteran estructura de membrana
Inhiben biosíntesis de ergosterol
Inhiben división celular
Inhiben biosíntesis de pared celular
2. Mecanismos de acción indirecta
1A. Inhiben fosforilación oxidativa
Pueden desacoplar la fosforilación oxidativa a nivel de la piruvato deshidrogenasa(PDH).
E1 - Piruvato Deshidrogenasa
E2 – Dihidrolipoíl Transacetilasa
E3 – Dihidrolipoíl Deshidrogenasa
El proceso consiste en la perdida del grupo carboxilo del piruvato y la incorporación de la SH.CoA para formar el acetil.CoA, paso catalizado por la E1 y la E2.
La E3 sirve para regenerar el puente disulfuro del ácido lipoico que quedo abierto, en su forma ditiol
El grupo ditiol es bloqueado por:
- el cobre,
- el arsénico,
- los compuestos orgánicos del estaño
Estos metales se unen al grupo –SH e impiden que se vuelva a formar S-S (puente disulfuro)
El grupo ditiol es bloqueado indirectamente por compuestos que pueden formar quelatos con iones metálicos.
Los dialquilditiocarbamatos, los etilen-bis-ditiocarbamatos junto a los complejos de la 8-hidroxiquinolina y cobre, el tiram, y el captán y sus análogos (grupo =N-S-R) pueden actuar como quelatos portadores de iones metálicos.
Tambien pueden bloquear el ciclo de Krebs
Estos quelatos pueden actuar:
1. Formando iones complejos organometálicos que facilitan la penetración hasta las mitocondrias, donde inhiben la acción del ácido lipoico.
2.
En otros casos el diclorodifenilestaño y las sales de fenilmercurio actúan de idéntica forma, siendo en este caso el estaño y el mercurio los metales que se fijan a los grupos –SH del ácido lipoico.
Los dialquilditiocarbamatos, los etilen-bis-ditiocarbamatos junto a los complejos de la 8-hidroxiquinolina y cobre, el tiram, y el captán y sus análogos (grupo =N-S-R) pueden actuar como quelatos portadores de iones metálicos.
El primer fungicida sistémico descubierto, Carboxin inhibe la función mitocondrial desacoplando el ciclo TCA , específicamente actúa sobre el complejo II de la succinil deshidrogenasa.
El Carboxin y el Oxicarboxin se clasifican químicamente como Anilidas / oxatinas, pertenecen a los fungicidas heterociclicos
Inhiben proteínas Fe.S de Succionato Deshidrogenasa, inhiben la respiración celular
1A. Interfieren metabolismo bases nitrogenadas o ac. nucleicos
Los fungicidas derivados del benzimidazol (tiabendazol y benomilo) inhiben la síntesis de ácidos nucleicos, probablemente, porque la estructura común interfiere con las bases púricas.
La Kasugamicina actua como un inhibidor de la sintesis de proteínas en microorganismos y no en mamiferos
El Metalaxil es un fungicida sistémico que inhibe la incorporación de Uridina al RNA, al disminuir la síntesis de RNA disminuye el recambio del RNA ribosomal provocando un descenso en la síntesis de proteínas
Las PIRIMIDINAS como el Etirimol, Bupirimato inhiben
la enzima Adenosina desaminasa, inhibiendo la sintesis de novo
del AMP
1A. Inhiben biosíntesis de proteínas
La Kasugamicina actua como un inhibidor de la sintesis de proteínas en microorganismos y no en mamiferos
El antibiótico Kasugamicina que controla al patógeno del arroz, Pyricularia oryzae inhibe la síntesis de proteínas actuando sobre las subunidades ribosomales 80s y 70s
1B. Alteran estructura de membrana
La alteración de la estructura celular del hongo por una acción fisicoquímica selectiva sobre la membrana del hongo: Algunos funguicidas tienen la estructura molecular típica de los tensoactivos, como por ejemplo, el dodine (docecilguanidina), alteran la permeabilidad de la membrana celular, lo que produce una degradación de la estructura de la célula
1B. Inhiben biosíntesis de ergosterol
Los triazoles (o imidazoles) secuestran el hierro del grupo hemo del citocromo, evitando que ocurra la reacción redox
En particular ellos inhiben citocromos que catalizan la desmetilación del lanosterol a 14-desmetil lanosterol
En particular ellos inhiben citocromos que catalizan la desmetilación del lanosterol a 14-desmetil lanosterol
En general estos triazoles tienen una baja toxicidad para
mamíferos
Dentro de los que inhiben la síntesis de ERGOSTEROL estan los:
IMIDAZOLES
TRIAZOLES
MORFOLINAS
PIPERACINAS
PIPERACINAS
PIRIMIDINAS
1B. Inhiben división celular
El Tiabendazol detienen la división nuclear interfiriendo en el
ensamblaje de microtubulos al unirse a proteínas de β tubulina
1B. Inhiben la biosíntesis de la pared celular
ØInhibición de la síntesis de quitina
Inhibición de la síntesis de glucanos
Crecimiento apical en una hifa
•
Las vesículas se funden con la membrana plasmática de
la punta y liberan el contenido:
•Enzimas encargadas
de la síntesis de pared
•Enzimas encargadas
de la lisis de pared
•Activadores
enzimáticos
•Algunos polímeros
preformados, pero la mayoría se sintetiza in situ
Las principales enzimas en la síntesis de la pared
fúngica son la quitina sintasa y la glucano sintasa.
Estas enzimas son transportadas a la punta por
vesículas o cuerpos similares a una vesícula y se insertan en la membrana como
proteínas integrales de membrana.
Ambas necesitan ser activadas; la glucano sintasa
mediante GTP y la quitina sintasa por una proteasa
Estructura de la pared:
La pared tiene dos fases que consisten en una red de microfibrillas
embebidas en una matriz amorfa.
Componentes químicos de la pared:
Aminopolisacaridos:
ØQuitina
ØQuitosano
Ø
Glucanos
Ø(1-3)-ß-D-glucano
QUITINA
Es una molécula lineal íntegramente constituida por
moléculas de N-Acetilglucosamina con enlaces β 1,4.
QUITOSANO
El quitosano sería
la forma desacetilada de la
quitina
La
quitina sintasa cataliza la
síntesis de la cadena de quitina
Se
encuentra en dos formas:
•Como zimogeno en
vesículas y membranas
•Activa
en membranas
•La
forma zimogena es activada por
proteasas en la punta de la hifa
•El
sustrato es la molécula de N-acetil glucosamina previamente
activada como UDP-N-acetil glucosamina.
Las polioxinas son ANTIBIOTICOS
que inhiben a la quitina sintasa, son de amplio
espectro
GLUCANOS
El componente estructural mayoritario de las paredes
fúngicas es un (1-3)-ß-D-glucano lineal con algunas
ramificaciones de (1-6)-ß-D-glucano
La glucano sintasa
cataliza la síntesis de b-1-3-glucanos
Esta compuesta por dos subunidades, una se une al GTP
y
la otra subunidad se une a la membrana( el sitio
activo queda en la parte externa de la membrana).
El sustrato es UDP-Glucosa que proviene del citosol
Sufre una modificación posterior, se le adicionan
enlaces b-1-6
El fludioxonil inhibe la acumulación e
incorporación de glucosa y manosa
a los glucanos de pared de las hifas a
nivel de los procesos de transporte.
Entrecruzamiento
Se forman microfibrillas entre
cadenas de Quitina por puentes de
hidrógeno
La quitina se une con los glucanos por
enlaces covalentes. En este proceso esta envuelta la lisina
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